Monomethyl auristatin E туралы барлық (MMAE)

MMAE Antineoplastic агенті дегеніміз не?
2.Monomethyl auristatin E-әрекет механизмі
3. Монометрильді ауристатин E биологиялық белсенділігі
4.Monomethyl auristatin E моноклоналды антиденелер
5.Monomethyl auristatin E зерттеуі
6.Monomethyl auristatin E (MMAE) құрылымдық ерекшеліктері?
7. Monomethyl auristatin E шолу


Monomethyl auristatin E (MMAE) ұнтақ бейнесі



I.Monomethyl auristatin E (MMAE) ұнтағы негізгі кейіпкерлер:

аты-жөні: Monomethyl auristatin E (MMAE) ұнтағы
CAS: 474645-27-7
Молекулалық формула: C39H67N5O7
Молекулалық салмағы: 717.97858
Еріту нүктесі: 238-240 ° C
Сақтау температурасы: Түпнұсқа контейнерде, 36-ден 46 градусқа дейін сақтаңыз
Түсі: Ақ ұнтақ


1. Антинеопластическая агент - бұл Monomethyl auristatin E (MMAE) дегеніміз не?aasraw

Monomethyl auristatin E (MMAE) синтетикалық антинопластикалық агент болып табылады, ол сондай-ақ Сиетл мен Генетика ретінде белгілі
Monomethyl auristatin F, CAS № 474645-27-7 болып табылады. Уыттылығы салдарынан ол әдетте рак клеткаларына жіберетін моноклоналды антиденелермен байланысты. MMAE антителаға ковалентпен байланысты болғандықтан және тек мақсатты қатерлі жасушада шығаруға арналған болғандықтан, еркін ММАЭ плазма концентрациясы әдетте өте төмен. Біздің зертханамызда LN-MS / MS әдісі 10 pg / mL LLOQ-мен бұрын әзірленді. Регламенттелген үлгі талдауын қолдау үшін осы әдісті қолданған кезде, үлгілердің концентрациясының көпшілігі LLLQ болды, бұл қазіргі LLOQ жеткіліксіз екенін көрсетеді. Мұнда 2-1.0 pg / mL калибрлеу диапазонымен маймыл плазмасында MMAE санын квоталау үшін ең жоғары жинақталған «жүрекке бөлінген» 1200D-LC-MS / MS әдісі туралы хабарлаймыз.

474645-27-7

Атауы: Monomethyl auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Молекулярлық салмақ: 717.98

Формула: C39H67N5O7

CAS: 474645-27-7

MMAE ерігіштігі: DMSO дейін 20 мм


2. Монометрильді ауристатиннің әрекет ету механизміaasraw

Монометрилауристатин Е әрекет ету механизмі - бұл тубулинді полимерлеуді блоктау арқылы жасуша бөлінуін тоқтататын антимитотикалық зат. Моноклоналды антиденелерге қосылыс жасушадан тыс сұйықтықта тұрақты, бірақ конъюгат ісік жасушасына енгеннен кейін анестотикалы механизмді белсендіре отырып, катепспен бөлінеді.


3. Монометрильді ауристатин E биологиялық белсенділігіaasraw

Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) өте күшті антимитотикалық агент ауристатиндердің тұқымдары антитеоплазды табиғи өнімнің Dolastatin 10 синтетикалық аналогтары болып табылады, олар антидене-дәрілік конъюгаттарда пайдалы жүктеме ретінде клиникалық түрде пайдаланылатын ультрапотты цитотоксикалық микротубульді ингибиторлары болып табылады.

Monomethyl auristatin E немесе MMAE доксорубицин (Adriamycin / Rubex) қарағанда 100-1000 есе күшті және дәрілік зат ретінде қолданыла алмайды. Дегенмен, антитело-препараттардың конъюгаты немесе ADC бөлігі ретінде, Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) қатерлі жасушалардағы нақты маркерлік көріністі танитын және MMAE-ны арнайы, мақсатты рак клеткасына бағыттайтын моноклоналды антидене (mAb) -на байланысты.

ММАЖ-ны моноклоналды антиденелерге байланыстыратын байланыстырушы зат клеткалық сұйықтықта тұрақты болып табылады, бірақ антидене-препарат-конъюгат мақсатты рак клеткалық антигенге байланғаннан кейін және рак клеткасына енгеннен кейін, катепспен бөлінеді, содан кейін ADC улы MMAE шығарады және белсендіреді күшті анти-митоздық механизм. Антиденелер-дәрілік конъюгаттар антиденелердің антитумоторлық әсерін күшейтеді және жоғары қуатты цитотоксикалық заттардың жағымсыз жүйелік әсерлерін азайтады.

Шикі Monomethyl auristatin E ұнтағы (474645-27-7) hplc≥98% | AASraw ұнтағы


4. Монометриялық ауристатин E моноклоналды антиденелерaasraw

MMAE түрлі моноклоналды антиденелермен сыналды (әдетте антидене-дәрілік конъюгатты қалыптастырады).

анапластикалық ірі жасушалы лимфомада және Ходжкиннің лимфомасында қатерлі жасушаларда табылған CD30 протеинін тағайындау:
-Brentuximab (cAC10), молекулаға арналған MMAE 3-5 бірлігі
агрессивті меланомада, глиомада, сүт безі қатерлі ісігінің және басқа да ісіктерде кездесетін GPNMB гликопротеинін тағайындау:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), сүт безі обыры мен меланоманы емдеу үшін зерттелген
-арқылы CD37:
-AGS67E, лимфоидті қатерлі ісіктерді емдеу үшін

мысалдар:

  • Sofituzumab vedotin
  • Полатузумаб ведотині (RG7596)
  • Энортумаб ведотині
  • Пинатузумаб ведотині
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentiximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Phase II сынақтарында Indusatumab vedotin (MLN-0264)


5. Монометрил авиабазин E зерттеуіaasraw

Сүт безінің қатерлі ісігі - бұл мақсатты және химиотерапевтік агенттерге дифференциалды жауаптармен сипатталатын гетерогенді ауру. Антидене-препараттардың конъюгаттары - сүт безі қатерлі ісігін емдеудің перспективалық стратегияларының бірі. Monomethyl auristatin E (MMAE) - өте күшті микротрубелді ингибитор және антидене-препараттардың конъюгаттарын дамыту үшін пайдаланылатын жалпы жүктеме. Мақсаты Монометрил авиабазин E зерттеуі MMAE сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының желілеріне цитотоксикалық әсерін зерттеу болды. Біздің қорытындылар MMAE адамның сүт безі рак клеткаларына қарсы доза және уақытқа тәуелді цитотоксикалық әрекеттерге ие екенін көрсетті. Емделген клеткалардың морфологиялық ерекшеліктері MMAE цитотоксикалық белсенділігін қолдайды. MTT талдауының нәтижелері MMAE-ның MDA-MB-468 және MDA-MB-453 клеткаларына қарағанда аз дәрежеде цитотоксикалық екендігін көрсетті.

Сүт безінің қатерлі ісігі ең көп кездесетін қатерлі ісіктердің бірі және бүкіл әлемдегі әйелдердің онкологиялық аурулармен байланысты қайтыс болуының басты себебі 1, жылына 1 миллион жаңа диагноз және 400,000 өлімін есепке ала отырып, 2. Сүт безі қатерлі ісігін емдеуге арналған бірнеше химиотерапевтік препараттар мақұлданды, бірақ емдеу тиімді емдеуде қалады.

Монометрлік ауристатин E (MMAE), өте күшті ауристатин, ADC зерттеулерінде ыстық тақырып болып қала береді. MMAE - бұл тубулиннің полимеризациясын блоктап, клиникалық бөлінуге кедергі келтіретін антимитотикалық агент, бұл 100-дан 1000-ға дейін, vinblastine16,17 сияқты стандартты химиотерапевтік препараттарға қарағанда әлдеқайда күшті. The
препарат Brentiximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), FDA мақұлданған ADC және әр түрлі клиникалық сынақтардың әр түрлі кезеңдерінде он төрт АЦК-ны қоса алғанда, әр түрлі ADC-ді дамыту үшін пайдалы жүктеме ретінде пайдаланылады. Ең бастысы, MMAE кеңінен Gembatumomab vedotin (CDX-011, фаза II) және SGN-LIV1A (I кезең) 16 қоса алғанда, сүт безінің қатерлі ісігіне қарсы ADC дамыту үшін пайдалы жүктеме ретінде пайдаланылады. MMAE анықтау
сүт безі қатерлі ісігінің жасушалық желілеріндегі цитотоксикалық әлеуеті сүт безі қатерлі ісігін емдеуде табысты ADC-дің мүмкіндіктерін арттырады.
Осы зерттеу барысында біз MDMA-MB-468 және MDA-MB-453 сүт безі қатерлі ісігінің жасушалық желілерінің екі түрінде MMAE-ның антиоксидантты белсенділігін зерттеуге тырыстық. Жасушалар MMAE түрлі концентрациясына ұшырады және өсу реакциясы дозада және уақытқа тәуелді түрде өлшенді. Содан кейін MTT талдауы арқылы цитотоксичность жасушалары анықталды.

Monomethyl auristatin E (MMAE) зерттеуі

Monomethyl auristatin E (MMAE) көмегімен MDA-MB-468 (A) және MDA-MB-453 (B) жасушаларының 48- және 72-сағаттық өңдеуден кейінгі эффектілері. MMAE түрлі концентрациясы (1, 10, 100 және 1000 нг / мл) жасушалық желілерде бағаланып, цитотоксичность жылдамдығы МТТ талдауы арқылы өлшеніп, 48- және 72-сағаттық экспозициялық кезеңнен кейін «Материалдар және әдістер «. Деректер орта және қателік жолақтары екі тәуелсіз эксперименттің стандартты ауытқуын (SD) көрсетеді (ns: P> 0.05, *: P ≤ 0.05, **: P ≤ 0.01,
***: P ≤ 0.001 және ****: P ≤ 0.0001).

Monomethyl auristatin E (MMAE) зерттеуі

MDO-MB-468 және MDA-MB-453 желілеріндегі Monomethyl auristatin E (MMAE) цитотоксикалық белсенділігін салыстыру. MMAE-өңделген MDA-MB-468 жасушаларының жасушалық цитотоксичность үшін пайыздар MDA-MB-453 жасушаларының қалыпты жағдайына келтірілді. Қалыптасқаннан кейін MMAE екі жасушалық желіге әсері салыстырылды.

MMAE - синтетикалық антинопластический агент, ол оның дәрілік зат ретінде пайдаланылуы мүмкін, себебі оның жоғары уыттылығы; оның орнына, ол ADC-ті қалыптастыру үшін mAb-мен байланысады. Көптеген жылдар бойғы тергеу барысында ADC-лер инженерлік-техникалық жаңа жетілдірулердің пайда болуымен және жоғары технологиялық цитотоксическими препараттармен жаңа байланыстырушы және конъюгациялық технологиялардың пайда болуымен жаңартылды. Клиникалық дамуда ADC үшін ең жиі қолданылатын токсиндер - мантансин, кальизамицин және ауристатин туындылары.
Осы зерттеуде біз MMAE күшті тубулинді тежегіштерін таңдадық, өйткені бұл агент жақсы сипатталған және 25 антиденелерін байланыстыруды жеңілдету үшін қолайлы. Бүгінгі күні ММАА препаратының әртүрлі АЦК салу үшін кеңінен пайдаланылуда. Клиниканың сынақтарында қолданылатын ММАУ-негізделген АЦП құрамына кіреді

Glembatumumab vedotin (II кезең) 26 және PSMA-ADC (I кезең) 27. Соңғы уақытта АҚШ FDA CD30-позитивті Hodgkin лимфомасын және жүйелі анапластикалық үлкен-жасушалық лимфомасын емдеу үшін Vc- MMAE құрамындағы ADC, brentoximab vedotin (Adcetris®) мақұлдады.

Monomethyl auristatin E зерттеу қорытындысы: MMAE сүт безі қатерлі ісігіне қарсы ADC-тің дамуына үлкен әлеуеті бар сүт безі қатерлі ісігі жасушаларына қарсы күшті антитуморлық әрекеттерді ұсынады.


6. Monomethyl auristatin E (MMAE) құрылымдық ерекшеліктеріaasraw

NMA спектроскопия және кванттық химиялық модельдеу арқылы MMAE цитотоксикалық ауристатиндердің құрылымдық ерекшеліктері туралы жаңа түсінік.

The антинопластикалық агент ал антимитотикалық препарат MMAE клиникалық сынақтарға 21 прогрессінде кем дегенде он алты АЦК цитотоксикалық пайдалы жүктеме молекуласы ретінде пайда болады. Олардың арасында ADC Brentiximab vedotin бар, ол Hodgkin's лимфомасы мен анапластикалық ірі жасушалық лимфомаNNUMX рецидивті жағдайларды емдеуде қолданылады. MMAE бес пептид қалдықтарынан тұрады және ерітіндде dolaproine-dolaisoleuine amide байланысы айналасында ішінара тосқауылданған айналу салдарынан екі конфорорлардың қоспасы ретінде бар деп хабарланды. Cis / trans-изомерлердің химиялық құрылымы, амин қышқылының қалдықтары туралы ақпарат және пікірталаста пайдаланылатын нөмірлеу төмендегі суретте бейнеленген:

Monomethyl auristatin E (MMAE) құрылымы

ММАЖ-нің екі конфорорларының пайда болуы бұрын айтылғанымен, жеке НМР сигналдары мен молекуланың арасындағы корреляция туралы есептер әдебиетте жоқ. Бұл біздің қазіргі жұмысымызды бастау үшін қисынды орын болды. MMAE комплексінде NMR спектрінде жекелеген сигналдарды тағайындау үшін NMR әдістерінің комбинациясы қажет болды. Бұл жұмыста біз 850 МГц NMR құралын және NMR спектроскопиялық әдістерінің келесі жинағын қолдандық: 1D1H және 13C; 2D COZY (корреляциялық спектроскопия), 2D13C HSQC (гетеро-ядролық бір кванттық когеренция, EDHSQC), TOCSY (1D және 2D жалпы корреляциялық спектроскопия), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (гетеро-ядролық көп корреляция) және 2D ROESY (айналмалы ядролық оверхаузердің эффект спектроскопия). MMAE шектеулі су ерігіштігі себебінен еріткіш ретінде деотеронизацияланған метанолды қолдандық. Танымал еріткіштермен салыстырғанда DMSO-d6 және CD2Cl2 метанол су ортасын жақсы көрсетеді, себебі ол сутектік байланысқа қатыса алатын полярлы протонды еріткіш. Іс жүзінде Бенедетти және басқалар. осы класстағы қосылыстар үшін байқалатын конформационды қасиеттер CD2Cl2 және CD3OD арасында айтарлықтай айырмашылық бар, еріткіш байланысты. 1A және 13B комплекстік 1H- және 1C-NMR спектрлерінде сигналдарды анықтау және тағайындаудың негізгі әдістері жоғары рұқсат етілген HMBC және EDHSQC болды (Қосымша ақпаратта Figs 3 және 6 қараңыз). COZY, TOCSY (2D) және HSQC-TOCSY сигналдық тапсырмалардың логикалық және дұрыс екендігін тексеру үшін барлық кезеңдерде қолданылды. Бұл тәсіл спектрдің толып жатқан аймақтарын тағайындау кезінде де күшті болды.

Қосымша ақпарат алу үшін AASraw компаниясымен хабарласыңыз


7. Monomethyl auristatin E шолуaasraw

Monomethyl auristatin E шолу: MMAE, Сондай-ақ, Monomethyl auristatin E деп аталатын синтетикалық антинопластикалық агент. Уыттылығы салдарынан оны дәрілік зат ретінде қолдануға болмайды; керісінше, оны моноклоналды антидене (MAB) байланыстырады, ол оны рак клеткаларына бағыттайды. MMAE-MAB конъюгаттарына арналған халықаралық патенттік емес атауларда vedotin атауы MMAE плюс пен оның байланыс құрылымын антиденеге жатады. MMAE - бұл лимфомалар, лейкоздар және қатты ісіктердің бірқатарына қарсы клиникалық зерттеулерде, әсіресе in vitro және in vivo клиникалық зерттеулерде күшті белсенділікті көрсететін, Dolastella auricularia деп аталатын теңіз қабықшасы моллюскалардан тұратын пептидтерден алынған күшті антимитотикалық препарат. MMAE винбластиннің 200 есеге дейін, Hodgkin лимфомасы үшін қолданылатын тағы бір антимитотикалық препарат, сондай-ақ басқа да қатерлі ісік түрлерін көрсетеді.


0 Likes
2602 Көрулер

Сіз сондай-ақ ұнайды мүмкін

Пікірлер жабылды.