Alzheimer's drug (AD drug) кандидаттары: J147, CMS121, CAD31

Жарияланды 07/10/2022 by Доктор Моник жазды J147.

" Альцгеймер ауруы, деменцияның ең көп тараған себебі - есте сақтау, ойлау және мінез-құлық проблемаларын тудыратын деменцияның бір түрі. Симптомдар әдетте бірте-бірте пайда болады және уақыт өте нашарлайды, сайып келгенде, күнделікті әрекеттерге кедергі келтіретіндей ауыр болады. Альцгеймер ауруы деменция жағдайларының 60% - 80% құрайды. Альцгеймер ауруы (АД) және қатерлі ісік сияқты көптеген аурулар үшін кәрілік ең үлкен қауіп факторы болып табылады. "

1. Альцгеймер және геропротекторлар дегеніміз не (GNP)
2.Альцгеймер ауруының себебі
3. Альцгеймер препараты (AD препараты) үміткерлері: J147, CMS121, CAD31
4.Қорытынды

1. Альцгеймер және геропротекторлар дегеніміз не (GNP)

Альцгеймер - деменцияның ең көп таралған себебі, есте сақтау, ойлау және мінез-құлық мәселелерін тудыратын деменцияның түрі. Симптомдар, әдетте, баяу дамып, уақыт өте келе асқынып, күнделікті жұмыстарға кедергі келтіретін дәрежеге жетеді.Альцгеймер ауруы 60 пайызын демонстрациялардың 80 пайызына дейін есептейді. Ал қарттық - Альцгеймер ауруы (АД) мен қатерлі ісік ауруларын қоса алғанда көптеген аурулардың ең үлкен қатер факторы.

Геропротекторлар - бұл қартаю мен жасқа байланысты аурулардың түбіне әсер ететін және осылайша жануарлардың өмір сүру мерзімін ұзартуға бағытталған синотерапевт. Жаңа Salk зерттеуі осы қосылыстардың бірегей қосалқы сыныбын анықтады, олар гомогенопротекторлар (GNPs) деп аталды, олар AD дәрілік препараттар болып табылады және тышқандардағы қартаю процесін баяулатады.

( 9 21 13 )↗

2.Альцгеймер ауруының себебі

Зерттеушілер Альцгеймер ауруының жалғыз себебі жоқ деп санайды. Альцгеймер ауруы қалай жұқтырады? Ауру генетика, өмір салты және қоршаған орта сияқты көптеген факторлардан дамиды. Ғалымдар Альцгеймер ауруының қаупін арттыратын факторларды анықтады. Кейбір қауіп факторларын - жасты, отбасылық тарихты және тұқым қуалаушылықты өзгерту мүмкін емес, алайда пайда болған дәлелдер біз әсер ете алатын басқа факторлар болуы мүмкін екенін көрсетеді.

- Аге

Альцгеймер үшін белгілі ең үлкен қауіп факторы - бұл жастың ұлғаюы, бірақ Альцгеймер қартаюдың қалыпты бөлігі емес. Жасы қауіпті арттырса да, бұл Альцгеймер ауруының тікелей себебі емес.

Ауруға шалдыққан адамдардың көпшілігі 65 және одан жоғары жастағы адамдар. 65 жастан кейін Альцгеймер ауруы әр бес жылда екі есе артады. 85 жастан кейін қауіп шамамен үштен біріне жетеді.

- Отбасы тарихы

Басқа қауіпті фактор - отбасылық тарих. Альцгеймер науқастары бар ата-ана, қарындас немесе анасы бар адамдар бұл ауруды дамытады. Бір отбасының мүшесінен ауру болса, тәуекел деңгейі артады.

-Генетика (тұқым қуалайтын)

Ғалымдар Альцгеймер науқастарына гендерді жатқызады. Гендердің екі санаты адамның ауруды тудыратындығына әсер етеді: қауіп гендері және детерминистік гендер.

- жарақат алу

Бас жарақаты мен болашақ деменция қаупі арасында байланыс бар. Қауіпсіздік белбеуін байлап, спортпен шұғылданған кезде шлем киіп, үйіңізді «күзден қорғап», миыңызды қорғаңыз.

- Бастапқы қосылу

Мықты денсаулықтың кейбіреулері жүрек денсаулығына байланысты. Бұл байланыс мағынасы бар, өйткені ми дененің қан тамырларының ең бай желілерінің бірі арқылы қоректенеді және жүрек бұл қан тамырлары арқылы қанға миға қан құю үшін жауап береді.

( 12 24 23 )↗

3. Альцгеймер препараты (AD препараты) үміткерлері: J147, CMS121, CAD31

Бүгінде Альцгеймер биомедициналық зерттеулердің басында тұр. Зерттеушілер Альцгеймер ауруы мен басқа да ақыл-ес бұзушылықтардың мүмкіндігінше көп аспектілерін ашу үшін жұмыс істейді. Кейбір керемет прогресстер Альцгеймердің миға қалай әсер ететінін анықтады. Жақсы түсіну жаңа емдеу әдістеріне әкеледі деген үміт. Қазіргі кезде әлемде көптеген ықтимал тәсілдер зерттелуде.

Бодибилдингтегі ХNUMX-Dinitrophenol (DNP) препаратының салмақ жоғалтуы

Salk-ның жасушалық нейробиология зертханасы емдік қасиеттерін көрсеткен өсімдіктерде кездесетін екі химиялық заттардан басталды: фисетин, жеміс-жидек пен көкөністерден алынған табиғи өнім, карри спиртінің турбулентті құрамында curcumin. Осыдан үш команда синтезделді AD дәрісі кандидаттарды қартаю миымен байланысты көптеген токсикалық заттардан қорғауға негізделген. Зертхана осы синтетикалық үш кандидатты (CMS121, CAD31 және J147), сондай-ақ фисетин мен куркумин, қартаюдың молекулярлық маркерлерін, сондай-ақ деменцияны қысқартты және тышқандар немесе шымылдықтардың медианалық өмірін ұзартты.

Маңыздысы бойынша, осы AD дәрілік препараттармен айналысатын молекулярлық жолдар көптеген жануарлардың өмір сүру мерзімін ұзартатын белгілі екі жақсы зерттелген синтетикалық қосылыстармен бірдей екенін көрсетті. Осы себепті және олардың алдыңғы зерттеулерінің нәтижелері бойынша, команат фисетин, куркумин және AD дәрілік препараттарының үш кандидаты гелиоуропротекторлар болып табылатынын анықтайды.

Лабораториядағы басқа зерттеулер бұл қосылыстардың мидан тыс мүшелерге әсер ететіндігін анықтайды. «Егер бұл препараттар бүйрек функциясын және жалпы бұлшық ет денсаулығын сақтау сияқты басқа дене жүйелеріне артықшылықтары болса, олар қартаюдың ауруларын емдеуге немесе алдын алуға қосымша жолдармен қолданылуы мүмкін», - дейді Шуберт.

- Альцгеймер препаратына (AD дәрі) үміткерлер: J147

Куркумин, Үнді карри спиртінің турмерикасының негізгі ингредиенті - қабынуды, ROS өндірісін, амилоидтық уыттылықты және экситотоксикацияны төмендететін мультитартикалық қосылыс болып табылады және АД-ның кеміргіш модельдерінде өте тиімді. Алайда, curcumin өте төмен нейротрофикалық белсенділікке ие, биожетімділігі нашар және нашар бас миының енуі. Куркулиннің нейротрофиялық белсенділігін және метаболикалық тұрақтылығын жақсарту үшін, біз SAR-ге негізделген итеративті химияны фармакологиялық қасиеттерді жақсарту үшін пайдаландық, сонымен бірге биологиялық белсенділіктің күші мен аспектілерін арттырдық. Бастапқыда Curcumin-нің жоғары дөрекі дикетон жүйесі CNP-001 жасау үшін пиразолға өзгертіліп, curcumin-ға қарағанда тұрақтылық пен нейропротекторлық белсенділікті жақсартты. CNB-001-тың үш фенил сақинасында жүйелі зерттеу топтары гидроксил топтарының жеті скринингтік талдауда белсенділікке жол бермейтіндігін анықтады. Пиразол қосылған фенил сақинасына екі метил тобын қосу CNB-023-ке жеткізілді, бұл CNB-001-ге қатысты жақсартылған күші бар. Алайда, CNB-023 жоғары липофильді (cLogP = 7.66) және жоғары липофильді қосылыстары бірнеше мәрте бар. Липофильділікті төмендету және белсенділікке арналған минималды құрылымдық талаптарды анықтау үшін екі киномиль топтарының бірі алынып, одан әрі оңтайландыру өте күшті шағын молекулаға J147. J147 - бұл CNB-5 ретінде барлық скринингтік анализдерде 10-001 рет әлдеқайда күшті, алайда curcumin ешқандай талдауда белсенділігі аз немесе жоқ. J147 - жоғары қуатты ғана емес, сонымен қатар жақсы физика-химиялық қасиеттерге ие (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) әдеттегі қартайған және AD модельдерінде кеңінен зерттелген, онда ол терапиялық тиімділікке ие.

J147 жасайтын біреудің ықтималдығы канцерогенді хош иісті аминдер / гидразиндерге айналуы мүмкін. Осы мүмкіндікті зерттеу үшін J147 метаболикалық тұрақтылығы микросомаларда, тышқан плазмасында және in vivo-да зерттелді. Бұл көрсетілді J147 (1146963-51-0) хош иісті аминдер немесе гидразиндерге нұқсан келтірілмеген, бұл орман алабы өте тұрақты және адамның, тінтуірдің, егеуқұйрықтың, маймылдың және ит бауыр микроскомдарының екі немесе үш тотығу метаболиттеріне өзгертілгенін білдіреді. Осы метаболиттердің қауіпсіздігін тексеру үшін біз барлық үш адамның бауыр микросомалық метаболиттерін синтездеп, оларды нейропротекция талдауларында биологиялық белсенділікті талдадық. Бұл метаболиттердің ешқайсысы улы емес және метаболиттердің көбісі J147 сияқты биологиялық әрекеттерге ие.

- Альцгеймер препаратына (AD дәрі) үміткерлер: CMS121

CMS121 - бұл туынды фисетин. Соңғы бірнеше жыл ішінде біз флавоноидтық фисетиннің ауызша белсенді, нейропротекторлық және когнитивті күшейтетін молекула екенін ОЖЖ бұзылуының бірнеше жануарлар модельдерінде көрсеттік. Физетин тікелей антиоксидантты белсенділікке ие және стрессте жасушаішілік GSH деңгейін ұстап тұра алады. Сонымен қатар, фисетиннің нейротрофиялық және қабынуға қарсы белсенділігі бар. Іс-әрекеттің бұл кең ауқымы фисетиннің көптеген бұзылуларға байланысты неврологиялық функциялардың жоғалуын азайту қабілетіне ие екендігін көрсетеді. Алайда, оның жасуша негізіндегі талдаулардағы салыстырмалы түрде жоғары EC50 (2-5 μM), төмен липофильділік (cLogP 1.24), жоғары tPSA (107) және нашар биожетімділігі фисетинді есірткіге үміткер ретінде одан әрі дамыту үшін шектеулі.

Мәселе фисетиннің бірнеше нейропротективтік жолдарда тиімділігін арттыру, сонымен бірге оның табысты CNS препараттарымен (молекулалық салмақ ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Физетинді жақсарту үшін екі түрлі тәсіл қолданылды. Біріншіден, әртүрлі гидроксил топтары ықтимал сульфат / глюкуронидті метаболиттерді жою үшін жүйелі түрде өзгертілді. Екінші тәсілде флавонның орманшасы хинолинге айналды, сонымен бірге фисетиннің негізгі құрылымдық элементтерін сақтап қалды. Көптәртекті препаратты ашу тәсілін қолдану арқылы біз нейропротекторлық омыртқасында және оның дамуына әсер ететін көптеген туындылар жасадық. витро-ischemia талдауы. Туындыларға фишиннің қосымша үш түрі енгізілді, оның ішінде GSH мазмұны, бактериальды липополисахаридті (LPS) ингибирленген микроглиалды активтендіруді ингибирлеу және нейротрофикалық белсенділік өлшемі PC12 жасушалық саралау. Флавон туындысы CMS-140 және хинолон туындысы CMS-121 - бұл измия талдамасынан фицетинге қарағанда тиісінше 600 және 400 есе артық (Сурет, осылайша, полифенолдың мультитатегиялық қасиеттерін физиохимиялық және қосылыстың фармакологиялық қасиеттері.

- Альцгеймер препаратына (AD препаратына) үміткерлер: CAD31

CAD31 көптеген физиологиялық әсерлері қарттыққа байланысты нейродегенеративті аурулардың кейбір уытты оқиғаларын болдырмау тұрғысынан қолайлы болды.

CAD31 - бұл Альцгеймер ауруы (AD) дәрі-дәрмектеріне үміткер, ол адамның эмбриональды діңгекті жасушалардан шыққан нейрондық прекурсор жасушаларының репликациясын ынталандыру қабілеті негізінде және APPswe / PS1ΔE9 AD тышқандарында таңдалған. CAD-31-ті клиникаға қарай жылжыту үшін оның нейропротективті және фармакологиялық қасиеттерін анықтауға, сондай-ақ AD-дің тышқанның қатаң моделінде терапевтік тиімділігін анықтауға арналған тәжірибелер жасалды.

CAD31 ескі миында байқалған уыттылықты имитациялайтын алты түрлі нерв клеткаларының талдауларында күшті нейропротекторлық қасиеттерге ие. Фармакологиялық және алдын-ала токсикологиялық зерттеулер CAD31 миға еніп, ықтимал қауіпсіз екенін көрсетеді. 1 айларында басталатын ескі, симптомдық APPswe / PS9ΔE10 AD тышқандарында 3 қосымша айларында аурудың терапиялық үлгісінде еске тапшылығы мен ми қабынуының азаюы, сондай-ақ, синаптиктік белоктар. Ми мен плазмадан алынған шағын молекулалық метаболикалық деректер CAD-31-тың негізгі әсері май қышқылының метаболизмі мен қабынуына негізделгенін көрсетті. Гендік-экспрессиялық деректердің жол талдауы көрсеткендей, CAD-31 синапстардың қалыптасуына және AD энергиясының метаболизм жолдарына әсерін тигізді.

( 16 34 25 )↗

4.Қорытынды

Зерттеу тобы адам клиникалық сынақтарға екі ГНП-ға ие болуға тырысады. Физетин туындысы, CMS121, қазіргі уақытта клиникалық сынақтарды бастау үшін FDA мақұлдау үшін қажетті жануарлардың токсикологиялық зерттеулерінде. Құрcумин туындысы, J147, келесі жылдың басында AD үшін клиникалық сынақтарды бастауға арналған FDA шолуында. Топ биохимиялық маркерлерді қартаю үшін клиникалық зерттеулерге әлеуетті геро-коррективті әсерлерді талдау үшін енгізуді жоспарлайды. Тергеушілер бұл AD дәрілік препараттардың табылғаны қосымша детектирлеу әдісі ретінде дамыған дәрілерді табу моделін дәлелдейді ГНП қосылыстары бұл салауатты қартаюды ілгерілетуге көмектеседі. Бұл қазіргі кезде емделмейтін қартаю ауруларын емдеу үшін есірткіге арналған құбырды айтарлықтай жылдамдатуы мүмкін.

AASraw - J147, CMS121, CAD31 ұнтағының кәсіби өндірушісі, оның тәуелсіз зертханасы және қолдау ретінде үлкен зауыты бар, барлық өндіріс CGMP реттеуі және бақыланатын сапаны бақылау жүйесі бойынша жүзеге асырылады. Жеткізу жүйесі тұрақты, бөлшек және көтерме тапсырыстар қабылданады. AASraw туралы қосымша ақпаратты білуге қош келдіңіз!

Маған қазір жетіңіз

Осы мақаланың авторы:

Доктор Моник Хонг Ұлыбритания Императорлық колледжінің Лондон медицина факультетін бітірген

Ғылыми журнал мақаласының авторы:

1. Чен-и Чен
Негізгі медицина мектебі, Синьсяң медициналық университеті, Синьсяң, Хэнань 453003, Қытай
2. Гуохен Чжун
Bioland зертханасы (Гуанчжоу регенеративті медицина және денсаулық Гуандун зертханасы), Гуанчжоу, 510005, Қытай
3. Ханика Ризо
Жер туралы ғылымдар бөлімі, Оттава-Карлтон геоғылыми орталығы, Карлтон университеті, Оттава, ON, K1S 5B6, Канада
4. Bing Z. Carter PhD
Техас университеті MD Андерсон қатерлі ісік орталығы, лейкемия бөлімі, 1515 Holcombe Blvd, Хьюстон, TX 77030, АҚШ

5.Джеффри А. Геррон

Химия және биологиялық инженерия кафедрасы, Висконсин-Мэдисон университеті, Мэдисон, WI 53706, АҚШ
Ешбір жағдайда бұл дәрігер/ғалым бұл өнімді қандай да бір себептермен сатып алуды, сатуды немесе пайдалануды мақұлдамайды немесе қолдамайды. Aasraw-дың бұл дәрігермен ешқандай байланысы немесе байланысы жоқ, жанама немесе басқаша. Бұл дәрігерге сілтеме жасаудың мақсаты - осы затпен жұмыс істейтін ғалымдардың жан-жақты зерттеулері мен тәжірибелік-конструкторлық жұмыстарын мойындау, мойындау және мақтау.

Әдебиеттер тізімі

[1] Годерт М, Спиллантини М.Г. Альцгеймер ауруының ғасыры. Ғылым. 2006;314:777–781. doi: 10.1126/science.1132814.[2] МакКейт I, Каммингс Дж. Деменция бұзылыстарындағы мінез-құлық өзгерістері және психологиялық симптомдар. Лансет Нейрол. 2005;4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.

[3] Haas C. Альцгеймер ауруы үшін терапиялық нұсқалардың стратегиялары, дамуы және тұзақтары. J Alzheimer Dis. 2012;28:241–281.

[4] Рафий М.С., Айсен П.С. Альцгеймер ауруын емдеудегі соңғы жаңалықтар. BMC Med. 2009;7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Куркуминнің кең нейропротекторлық туындысы. J Нейрохим. 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Куркумин карри дәмдеуіштері Альцгеймер трансгендік тышқанындағы тотығу зақымдануын және амилоидты патологияны азайтады. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. Тышқандардағы қалыпты және патологиялық үрейге ұқсас мінез-құлықты өлшеу: шолу. Behav Brain Res. 2001;125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.

[8] Томпсон РФ, Крупа диджейі. Сүтқоректілердің миындағы есте сақтау іздерін ұйымдастыру. Annu Rev Neurosci. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Марен С, Фанселоу М.С. Амигдала және қорқыныш кондиционері: жаңғақ жарылған ба? Нейрон. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. Эмоция: жүйелер, жасушалар, синаптикалық пластика. Ұяшық. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. Протеинкиназа С активтенуі нейрондық жасуша желісіндегі глутамат индукцияланған цитотоксикалықты тежейді. Ми рес. 1994;652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Бағдарламаланған жасуша өлімі кезінде реактивті оттегі түрлерін өндіруді реттеу. J Cell Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.

[13] Голде Т.Е., Шнайдер Л.С., Ку Э.Х. Альцгеймер ауруындағы абетаға қарсы терапия: парадигманы өзгерту қажеттілігі. Нейрон. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.

[14] Епископ Н.А., Лу Т, Янкнер Б.А. Қартаюдың және когнитивті құлдыраудың нейрондық механизмдері. Табиғат. 2010;464:529–535. doi: 10.1038/nature08983.

[15] Шуберт D. Синаптикалық модификациядағы адгезияның мүмкін рөлі. Трендтер Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 Likes

49277 Көрулер

Сіз сондай-ақ ұнайды мүмкін

Пікірлер жабылды.